1、歐盟警示奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝與治療窗窄的免疫抑制劑合用時嚴重和潛在致死性不良反應(yīng)的風險

　　2024年2月9日，歐洲藥品管理局（EMA）的藥物警戒風險評估委員會（PRAC）發(fā)布信息提示醫(yī)務(wù)人員，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：Paxlovid）與某些安全劑量范圍較窄（劑量的微小變化可能導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)）的免疫抑制劑合并使用時，有發(fā)生嚴重和潛在致死性不良反應(yīng)的風險，因為藥物相互作用導(dǎo)致人體消除這些藥物的能力降低。

　　Paxlovid用于治療伴有進展為重癥高風險因素且不需要吸氧的新冠病毒感染的成人患者。相關(guān)的免疫抑制劑包括鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素）和mTOR抑制劑（依維莫司、西羅莫司），上述藥物可降低免疫系統(tǒng)活性，常用于治療某些自身免疫性疾病或防止移植器官排斥。

　　Paxlovid僅在可以密切和定期監(jiān)測他克莫司、環(huán)孢霉素、依維莫司或西羅莫司血藥濃度的情況下，才可以與上述藥物合并使用，以降低藥物相互作用導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)的風險。醫(yī)務(wù)人員需要咨詢多學科專家小組，以管理與上述藥物合并使用的復(fù)雜性。

　　Paxlovid不應(yīng)與體內(nèi)消除高度依賴于肝酶CYP3A的藥物合并使用，這些藥物的安全劑量范圍也較窄。這包括稱為伏環(huán)孢素（voclosporin）的免疫抑制劑。在開始使用Paxlovid治療之前，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)仔細權(quán)衡Paxlovid治療的潛在獲益以及與免疫抑制劑合并使用時嚴重不良反應(yīng)的風險。

　　PRAC審查了所有可獲得的證據(jù)，包括嚴重不良反應(yīng)的個例報告，其中一些是死亡報告，由Paxlovid和這些免疫抑制劑的藥物相互作用導(dǎo)致。在某些情況下，這些免疫抑制劑的血藥濃度迅速上升到中毒水平，導(dǎo)致了危及生命的情況。因此，PRAC同意發(fā)送致醫(yī)生函（DHPC），以提醒醫(yī)務(wù)人員關(guān)注這些藥物相互作用的風險，此風險是已知的，并已在Paxlovid的產(chǎn)品信息中進行了描述。

　　在此建議被采納后，DHPC將由上市許可持有人根據(jù)議定的溝通計劃發(fā)送給醫(yī)務(wù)人員，并在醫(yī)務(wù)人員直接溝通網(wǎng)頁（direct healthcare professional communications page）以及歐盟成員國的國家注冊網(wǎng)頁（national registers）發(fā)布。

　?。ㄐ畔碜詺W盟EMA網(wǎng)站）

2、日本警示血管內(nèi)皮生長因子或其受體抑制劑導(dǎo)致動脈夾層風險

　　日本藥品醫(yī)療器械管理局（PMDA）于2024年2月15日發(fā)布一項評估的研究結(jié)果，該項研究主要目的是評估在2012年4月1日至2020年3月31日期間接受任何血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）或其受體（VEGFR）抑制劑（以下簡稱VEGF/VEGFR抑制劑）處方的患者在隨訪期間動脈夾層的發(fā)生率，VEGF/VEGFR抑制劑包括以下12種藥品:阿昔替尼（Axitinib）、阿柏西普（aflibercept beta (genetical recombination)、蘋果酸卡博替尼（cabozantinib malate）、蘋果酸舒尼替尼（sunitinib malate）、索拉非尼（sorafenib tosilate）、尼達尼布（nintedanib ethanesulfonate）、帕唑帕尼（pazopanib hydrochloride），凡德他尼 （vandetanib）、貝伐珠單抗（bevacizumab (genetical recombination）包括生物仿制藥)、雷莫蘆單抗（ramucirumab (genetical recombination）、瑞戈非尼（Regorafenib hydrate）和侖伐替尼（Lenvatinib mesilate）。該研究的背景為，2019年8月歐洲藥品管理局建議針對全身用VEGF/VEGFR抑制劑產(chǎn)品特性概要的特別警告和注意事項中增加動脈瘤和動脈夾層風險提示。2020年3月美國食品藥品管理局（FDA）將動脈瘤和動脈夾層風險添加到說明書的不良反應(yīng)項下。日本收到多例動脈夾層病例報告，其中1例不能否認與貝伐珠單抗的因果關(guān)系，2020年6月將動脈夾層加入到該藥品說明書中的臨床重要不良反應(yīng)項下；除貝伐珠單抗外的VEGF/VEGFR抑制劑，雖然可以解釋動脈夾層可能是由于VEGF/VEGFR抑制劑的作用機制引起，但當時還沒有足夠的具體數(shù)據(jù)支持上述關(guān)聯(lián)性，因此未修訂藥品說明書。

　　該項研究結(jié)論認為：①對于每種VEGF/VEGFR抑制劑，動脈夾層的風險與貝伐珠單抗（基因重組）相比始終為相當或更高水平。②與貝伐珠單抗（基因重組）相比，結(jié)果顯示凡德他尼（Vandetanib）的發(fā)生率最高。但因為處方凡德他尼的患者數(shù)量明顯少于其他VEGF/VEGFR抑制劑，這可能會影響研究結(jié)果。③考慮到貝伐珠單抗（基因重組）已發(fā)布動脈夾層風險的預(yù)防措施，上述結(jié)果可表明VEGF/VEGFR抑制劑與動脈夾層發(fā)生之間存在一定效應(yīng)。由于本研究使用的日本健康保險理賠和專項健康檢查國家數(shù)據(jù)庫具有跨醫(yī)療機構(gòu)的可追溯性，因此觀察到的VEGF/VEGFR抑制劑處方期的動脈夾層發(fā)生情況具有較高的普適性。另一方面，因不可避免的客觀因素影響，評估結(jié)果存在一定的局限性。

　?。ㄐ畔碜匀毡?PMDA網(wǎng)站）

3、澳大利亞提醒含有姜黃或姜黃素藥物的肝損傷風險

　　澳大利亞治療用品管理局（TGA）提醒消費者和醫(yī)務(wù)人員，含有姜黃和/或姜黃素的藥物和草藥補充劑在極少數(shù)情況下可能會導(dǎo)致肝損傷。這種風險還與姜黃屬植物（姜黃、郁金和莪術(shù)）的其他成分有關(guān)，因為它們含有天然姜黃素。

　　姜黃是一種植物，用作食品香料已有4000多年的歷史，在傳統(tǒng)印度藥物（阿育吠陀）和中藥中也有藥用價值。姜黃素是姜黃中的一種天然成分，可以分離并用作藥物的活性成分。含有這些姜黃物種和/或姜黃素的藥物和草藥補充劑可以在超市、健康食品店和藥店購買，無需處方和健康專業(yè)人員的建議。澳大利亞治療產(chǎn)品注冊（ARTG）中包含600多種含有姜黃和/或姜黃素的藥物。

　　截至2023年6月29日，TGA已收到18份消費者服用含姜黃和/或姜黃素產(chǎn)品后出現(xiàn)肝臟問題的報告。其中9份報告有足夠的信息表明姜黃或姜黃素產(chǎn)品可能導(dǎo)致肝損傷。在這些病例中，有4例沒有其他可能導(dǎo)致肝損傷的成分。其中兩例為重癥病例，包括1例死亡病例。其他5例病例涉及的產(chǎn)品含有可能導(dǎo)致肝損傷的其他成分。除了這些案例之外，科學文獻中還有一些澳大利亞和海外的案例報告，以及向其他國家的監(jiān)管機構(gòu)報告的多個案例。

　　TGA已經(jīng)完成了對姜黃和姜黃素成分以及肝損傷風險的安全性調(diào)查?，F(xiàn)有證據(jù)表明，服用藥物劑型的姜黃和/或姜黃素有罕見的肝損傷風險。對于吸收或生物利用度增強和/或劑量更高的產(chǎn)品，風險可能更高。現(xiàn)有或既往有肝臟問題的人可能更容易發(fā)生這種罕見的不良事件。然而，目前還沒有足夠的信息來最終確定哪些藥物的風險更高。TGA將繼續(xù)關(guān)注這一問題，目前正在考慮采取進一步的監(jiān)管行動。

　?。ㄐ畔碓矗菏佬l(wèi)組織藥品新聞通訊2024年1期）

4、美國FDA增加黑框警告警示骨質(zhì)疏松藥物地舒單抗在晚期慢性腎病患者中嚴重低鈣血癥的風險增加

　　美國食品藥品管理局（FDA）網(wǎng)站近期發(fā)布藥品安全通訊（drug safety communication），對骨質(zhì)疏松藥物地舒單抗（Denosumab，商品名：普羅力/Prolia）增加黑框警告，警示晚期慢性腎病患者用藥后發(fā)生嚴重低鈣血癥的風險增加。主要內(nèi)容如下：

　　FDA關(guān)心的問題

　　基于FDA 對現(xiàn)有信息完整審查得出的結(jié)論，骨質(zhì)疏松藥物地舒單抗增加了晚期慢性腎病(CKD)患者、特別是透析患者發(fā)生嚴重低鈣血癥、極低血鈣水平的風險。嚴重的低鈣血癥似乎在CKD患者尤其是慢性腎病礦物質(zhì)與骨骼疾?。–KD-MBD）的患者中更為常見。在使用地舒單抗的晚期CKD患者中，嚴重的低鈣血癥會導(dǎo)致嚴重的傷害，包括住院、危及生命的事件和死亡。因此，F(xiàn)DA正在修訂地舒單抗的藥品說明書，增加FDA最高級別的警示——黑框警告，來提示此風險。

　　嚴重的低鈣血癥可能無癥狀，也可能表現(xiàn)出以下癥狀：意識模糊、驚厥發(fā)作、心律不齊、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痙攣或身體某部位的無力、刺痛或麻木。?

　　FDA采取的行動

　　在藥品說明書中增加黑框警告，警示關(guān)于晚期CKD患者發(fā)生嚴重低鈣血癥的顯著風險。這個警告和新的標簽包含了幫助降低這種風險的信息，包括選擇合適的患者進行地舒單抗的治療、增加對血鈣水平的監(jiān)測以及其他策略。FDA更新了患者用藥指南和地舒單抗的風險評估和緩解策略(REMS)等監(jiān)管措施，以幫助確保地舒單抗的用藥獲益大于其風險。

　　什么是地舒單抗?

　　地舒單抗于2010年獲批上市，用于治療骨折高風險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。地舒單抗后來被批準用于骨折高風險的男性骨質(zhì)疏松癥；用于接受雄激素剝奪治療前列腺癌的骨折高風險男性；用于接受芳香化酶抑制劑治療乳腺癌的骨折高風險女性；用于糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的男性或女性的骨質(zhì)疏松癥。地舒單抗通過阻斷RANK（核因子-κβ受體活化因子）的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，阻止破骨細胞在體內(nèi)分解骨骼。由醫(yī)務(wù)人員每6個月在皮下注射一次。

　　給患者的信息

　　對于考慮使用地舒單抗治療的骨質(zhì)疏松癥患者，請與醫(yī)務(wù)人員溝通您的腎功能和患嚴重低鈣血癥的風險。地舒單抗治療是否適合晚期CKD患者，應(yīng)由具有CKD-MBD（包括腎性骨營養(yǎng)不良）診斷和管理專業(yè)知識的醫(yī)務(wù)人員來確定。

　　對于正在使用地舒單抗治療的患者，用藥的同時應(yīng)保持足夠的鈣和維生素D攝入量。由醫(yī)務(wù)人員每6個月皮下注射地舒單抗時，您應(yīng)該與他們討論用藥風險是否增加，如果是，需討論是否適宜繼續(xù)接受治療。如建議停止地舒單抗的治療，醫(yī)務(wù)人員可能會建議采取其他措施來監(jiān)測和減少反彈性骨折的風險。

　　對于晚期腎病患者，特別是接受地舒單抗治療的透析患者，建議經(jīng)常監(jiān)測血鈣水平，特別是在每次注射后的前2-10周。與醫(yī)務(wù)人員討論可能需要的鈣和維生素D補充劑的劑量和類型的具體說明。

　　不要在未與醫(yī)務(wù)人員溝通的情況下停止、跳過或延遲使用該藥物，否則將導(dǎo)致發(fā)生骨折包括脊柱骨折的風險增加。如您出現(xiàn)低鈣血癥的癥狀，如意識模糊、驚厥發(fā)作、心律不齊、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痙攣或身體某部位的無力、刺痛或麻木，請聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。?

　　給醫(yī)務(wù)人員的信息

　　應(yīng)由熟悉CKD-MBD疾病的醫(yī)務(wù)人員來評估晚期CKD患者（包括腎性骨營養(yǎng)不良患者）是否適宜使用地舒單抗。治療晚期和透析依賴性CKD患者的骨病具有挑戰(zhàn)性，因為難以診斷和確認導(dǎo)致低骨量和骨折風險增加的潛在骨代謝改變，以及在這一人群中骨質(zhì)疏松治療的復(fù)雜獲益-風險考慮。

　　在開具地舒單抗處方之前，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該評估患者的腎功能。對于晚期CKD患者，特別是透析患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)在其他可用的骨質(zhì)疏松治療方法中考慮地舒單抗出現(xiàn)嚴重低鈣血癥的風險。如果考慮使用地舒單抗，首次或繼續(xù)使用時應(yīng)檢查患者血鈣水平并評估他們是否診斷為CKD-MBD的證據(jù)。

　　在晚期CKD患者（透析患者，特別是診斷為CKD-MBD的患者）中使用地舒單抗治療時，應(yīng)當讓具有CKD-MBD診斷和管理專業(yè)知識的醫(yī)務(wù)人員參與，正確管理CKD-MBD患者，糾正低鈣血癥，在地舒單抗治療前補充鈣和活化維生素D有望降低發(fā)生嚴重低鈣血癥和任何相關(guān)并發(fā)癥的風險。在地舒單抗給藥后，密切監(jiān)測血鈣水平、及時處理低鈣血癥對于預(yù)防驚厥發(fā)作或心律失常等并發(fā)癥至關(guān)重要。建議患者及時報告可能與低鈣血癥相一致的癥狀。

　　FDA的發(fā)現(xiàn)

　　FDA完成了在晚期CKD患者（包括透析患者）使用地舒單抗后發(fā)生嚴重低鈣血癥的風險的評估。該評估主要包括來自美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心(CMS)的研究。結(jié)果顯示，與雙膦酸鹽類骨質(zhì)疏松癥藥物相比，使用地舒單抗治療后發(fā)生嚴重低鈣血癥的風險顯著增加。晚期CKD患者（包括透析依賴患者和CKD-MBD患者）的風險最高。患者通常在每次注射地舒單抗后2至10周出現(xiàn)嚴重的低鈣血癥，在第2至5周風險最高。

　　FDA還審查了從2010年7月到2021年5月期間提交給FDA*的25例病例，描述了CKD患者（部分正在接受透析）在開始地舒單抗治療后出現(xiàn)嚴重低鈣血癥相關(guān)癥狀包括意識模糊、驚厥發(fā)作、心律不齊、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痙攣或身體某部位的無力、刺痛或麻木。

　　*病例來自美國FDA藥品不良反應(yīng)報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫。

　　患者面臨的風險

　　所有藥物都有不良反應(yīng)，即使正確使用。重要的是，要理解不同人因為其健康水平、同時使用的其他藥物、所患的疾病、所具有的遺傳因素以及其他諸多原因，對藥品的反應(yīng)會有所不同。如果患有晚期腎病，您使用該藥物時出現(xiàn)嚴重低鈣血癥的風險就會增加。醫(yī)務(wù)人員最了解您的健康狀況，如果對該藥物的風險有疑問或擔憂，請您和他們交流。

　　如何報告來自地舒單抗的不良反應(yīng)?

　　為了幫助FDA跟蹤藥物的安全問題，請向FDA MedWatch計劃報告地舒單抗或其他藥物的不良反應(yīng)。

　　如何獲得藥品的最新安全信息?

　　您可以使用電子郵件提醒功能訂閱您感興趣的藥品安全通訊信息。

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5、愛爾蘭提示曲馬多的睡眠相關(guān)呼吸障礙、腎上腺功能不全和5-羥色胺綜合征風險

　　愛爾蘭健康產(chǎn)品監(jiān)管局（HPRA）宣布，曲馬多的產(chǎn)品信息已更新，納入了睡眠相關(guān)呼吸障礙和腎上腺功能不全的風險，以及5-羥色胺綜合征的安全性信息更新。

　　曲馬多是一種中樞作用的合成阿片類鎮(zhèn)痛藥，用于治療中度至重度疼痛。在審查了現(xiàn)有數(shù)據(jù)后，歐洲藥品管理局的藥物警戒風險評估委員會（PRAC）建議更新曲馬多說明書的警告和注意事項如下：?

曲馬多可引起睡眠相關(guān)呼吸障礙，包括中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）和睡眠相關(guān)低氧血癥。中樞性睡眠呼吸暫停的風險以劑量依賴的方式增加。

　　曲馬多偶爾可能引起可逆性腎上腺功能不全，需要進行監(jiān)測和糖皮質(zhì)激素替代治療。

　　單獨使用曲馬多或與其他5-羥色胺能藥物聯(lián)合使用的患者被報道會出現(xiàn)5-羥色胺綜合征。

　?。ㄊ澜缧l(wèi)生組織WHO Pharmaceuticals Newsletter）